据《经济参考报》，国家药监局2月7日回应称，考虑到嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫治疗疗法（简称“CAR-T疗法”）的特性，我国在批准四款CAR-T疗法上市时，均已在说明书的“注意事项”中提示使用本品治疗后，存在发生继发性恶性肿瘤的可能性，并提示患者需终身监测继发性恶性肿瘤，在发现继发性T细胞相关恶性肿瘤时联系相关药品上市许可持有人，以获取进行相关样本采集及检测的指导。

　　自2021年首款CAR-T疗法上市至今，国内已有4款疗法获批，分别为复星凯特的阿基仑赛（商品名：奕凯达），药明巨诺的瑞基奥仑赛（商品名：倍诺达），驯鹿生物/信达生物的伊基奥仑赛（商品名：福可苏）以及合源生物的纳基奥仑赛（商品名：源瑞达）。

　　以复兴凯特官网的阿基仑塞说明书为例，在特殊关注的不良反应一项提示患者使用该品治疗后可能发生继发性恶性肿瘤，“需要终身监测继发性恶性肿瘤。一旦发现继发性T细胞相关恶性肿瘤，请联系复星凯特，以获取进行相关样本采集及检测的指导。”

　　而国家药监局专门对此回应源于美国食品药品监督管理局（FDA）针对CAR-T疗法风险的多次发文。去年11月，FDA称收到来自临床试验与已上市的使用BCMA或CD19定向自体CAR-T细胞免疫疗法治疗的患者出现T细胞恶性肿瘤的报告。FDA认为，T细胞恶性肿瘤的风险适用于所有目前批准的BCMA导向和CD19导向的转基因自体CAR-T细胞免疫疗法。

　　目前，共有6款CAR-T疗法在美上市。其中，靶向CD19的共有四款，分别是吉利德的Yescarta和Tecartus，诺华的Kymriah，百时美施贵宝的Breyanzi。靶向BCMA的共有两款，分别是传奇生物和强生公司的Carvykti，百时美施贵宝的Abecma。

　　国内目前上市的四款疗法的靶点也集中在CD19和BCMA。阿基仑赛、瑞基奥仑赛、纳基奥仑赛均靶向CD19；伊基奥仑赛靶向BCMA。

　　FDA表示，尽管这些疗法的获益超过了潜在风险，但是仍需要评估采取监管的必要性，FDA正在针对上述六款疗法展开调查。FDA发布的《2023年7月至9月FDA不良事件报告系统 (FAERS) 识别的严重风险的潜在信号/新安全信息》显示，上述六款疗法均发生治疗后出现T淋巴细胞瘤的事件。

　　同时，FDA建议接受这些疗法治疗的患者和临床试验参与者应终身监测是否有新的恶性肿瘤； 如果使用这些疗法治疗后出现新的恶性肿瘤，应联系制造商报告该事件并获取有关收集患者样本，测试是否存在嵌合抗原受体 (CAR) 转基因的说明。

　　直到今年的1月19日，FDA连续发布六条通知函，要求所有在美获批的CAR-T疗法在此函发出的30天内进行疗法标签更新，在黑框警告中增加“关于治疗后可能继发T淋巴细胞瘤”的内容。若不同意更改，则需要递交反驳声明说明不进行更改的原因。

　　FDA下发给各公司的通知函

　　黑框警告是美国FDA要求在说明书上写明的药物不良反应警告标志，是FDA最高级别的警告，代表医学研究证据表明该药物具有引起严重的、甚至危及生命的不良反应的重大风险。

　　实际上，FDA并未直接论述T淋巴细胞瘤与接受CAR-T疗法的因果关系。企业方也未承认这一点。据行业自媒体生物世界发文，吉利德、诺华均表示，在接受公司CAR-T疗法治疗的患者中，均未发现CAR-T疗法与T细胞癌症之间存在因果关系。百时美施贵宝表示，在使用其CAR-T疗法的患者中，没有一例出现T细胞癌症。传奇生物指出，即使没有进行CAR-T细胞治疗，多发性骨髓瘤患者也可能发生T细胞恶性肿瘤。此外，其他与骨髓瘤相关的治疗，例如烷基化剂、免疫调节药物和自体干细胞移植，都与继发性癌症的风险增加有关。强生公司表示，已与FDA共享Carvykti治疗后的监测数据，Carvykti迄今已在2000名患者身上使用，具有良好的收益风险比。

　　1月24日，宾夕法尼亚大学的布鲁斯及多位科学家在《自然医学》发表《CAR-T细胞治疗后继发性恶性肿瘤报告后未解答的问题》称，应该对CAR-T细胞治疗后T细胞恶性肿瘤的报告进行调查，但后续研究的现有数据表明，与其他癌症治疗相比，其风险较低。同日，宾夕法尼亚大学的多名科学家在《自然医学》发文称分析了宾夕法尼亚大学接受CAR-T细胞治疗的449名患者，仅观察到1例T细胞淋巴瘤病例。

　　FDA虽未直言CAR-T疗法与出现T细胞淋巴瘤的因果关系，但是在上述2023年11月的公告中曾言明，与所有整合载体（慢病毒或逆转录病毒载体）的基因治疗产品一样，在美国批准的BCMA导向和CD19导向的转基因自体T细胞免疫疗法的处方信息中，发生继发性恶性肿瘤的潜在风险被标记为一类警告。

　　CAR-T疗法是通过基因工程的手段，将某种特定肿瘤抗原受体基因嵌合在T细胞的细胞膜上，经过改造的T细胞可以识别和结合肿瘤细胞表面的抗原，从而达到治疗癌症的效果。慢病毒拥有将病毒基因组永久整合到宿主细胞DNA中的能力，所以是CAR-T疗法的首选载体。但是慢病毒载体本身存在错误整合产生癌变的可能，这也是导致接受CAR-T疗法后出现T细胞淋巴瘤的可能性之一。

　　实际上，历史上被标注黑框警告的药物中不少是大热药物，黑框警告并非判处药物“死刑”，只是起到警示、提醒作用。比如刚刚给诺和诺德带来三百多亿美金收入的司美格鲁肽，FDA在批准其上市之初就标注了黑框警告，明令禁止其用于有甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者或患有多发性内分泌肿瘤综合征2型的患者；曾经的“药王”修美乐也被FDA标注了两项黑框警告，分别是严重感染和恶性肿瘤，提醒患者使用该药有增加严重感染的风险，如结核、细菌性败血症、侵袭性真菌感染(如组织胞浆菌病)等，并且在儿童和青少年患者中曾报道出现淋巴瘤和其他致命的恶性肿瘤。

　　而且，由于CAR-T疗法在肿瘤治疗方面的独特优势，全球在研项目不在少数。据西南证券统计，截至2023年第一季度，CAR-T在研项目累计1332个，有435例处于临床前阶段，8例正在申报临床，877例正处于临床阶段。